今天我們說(shuō)說(shuō)5種條件下的降解實(shí)驗(yàn)及深入的討論降解實(shí)驗(yàn)，是否可以參照破壞試驗(yàn)?破壞試驗(yàn)的目的是什么?實(shí)驗(yàn)條件的設(shè)置要注意什么?等等問(wèn)題。
降解實(shí)驗(yàn)也就是通過(guò)高溫、酸、堿、氧化等實(shí)驗(yàn)條件對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)物降解，也屬于破壞性實(shí)驗(yàn)，主要看都能產(chǎn)生哪些雜質(zhì)。
01、酸降解試驗(yàn)
一般選擇0.1N的鹽酸，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察。酸液的濃度、考察的溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。
02、堿降解試驗(yàn)
一般選擇0.1N的氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察。堿液的濃度、
考察的溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。
03、高溫降解試驗(yàn)
可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，具體的考察溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。例如，可分別在60、80℃考察30天，或在130℃考察8小時(shí)。
04、光降解試驗(yàn)
可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，具體的光強(qiáng)度與考察時(shí)間可根據(jù)具體品種，在前期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。例如，可按照ICH的Q1B指導(dǎo)原則進(jìn)行2個(gè)循環(huán)的考察：先經(jīng)一百二十萬(wàn)勒克斯（Lx）×小時(shí)的冷白熒光燈照射，再經(jīng)200瓦小時(shí)/平方米的紫外熒光燈照射。
05、氧化降解試驗(yàn)
主要在溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，氧化劑可采用飽和的氧氣或不同濃度的雙氧水，分別在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察。
在以上試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的目的與結(jié)果，總結(jié)得出明確的結(jié)論：藥品在各種條件下的穩(wěn)定特性、降解途徑與降解產(chǎn)物，有關(guān)物質(zhì)分析方法是否可用于檢查降解產(chǎn)物等。
降解試驗(yàn)可以參照破壞性反應(yīng)的做法，就是在工藝極端的情況下看看產(chǎn)品的耐受性如何，雜質(zhì)的變化。
關(guān)于破壞的目的
我認(rèn)為強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)要根據(jù)具體品種的合成工藝和實(shí)際儲(chǔ)存條件來(lái)確定強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)的條件，不是像作業(yè)本似得的為了破壞而破壞，有必要思考一下：我們破壞的目的是什么?
破壞是為了了解API的可能的降解途徑，這可以幫助我們?cè)谔幏焦に嚂r(shí)注意某些條件可能的影響。
例如API光解、溫度敏感，酸敏感，那么在處方工藝需注意光強(qiáng)度、溫度的適宜，以及處方中酸輔料或者堿性輔料可能的影響，其次則是對(duì)于分析方法的考察，也可以認(rèn)為是一種適用性的，破壞的物料平衡可以檢查分析方法是否存在漏檢或者降解產(chǎn)物的校正因子不適。二次破壞這個(gè)是可以接受的。另外，破壞的條件也需要結(jié)合實(shí)際情況，因?yàn)樗幬锏牧魍ㄆ谥辽?年，適當(dāng)?shù)乃釅A破壞只是為了檢出可能的存在的降解產(chǎn)物。
破壞試驗(yàn)的極限條件
1、在選定的破壞條件下，藥物應(yīng)有一定量的降解。雖然不是每一種破壞性條件都使藥物產(chǎn)生降解產(chǎn)物，但一般情況下，很少有一種化合物對(duì)每一種破壞性試驗(yàn)條件都穩(wěn)定，因此，可以通過(guò)試驗(yàn)，選擇合適的條件，如提高酸、堿、氧化的濃度或者通過(guò)加熱等，使藥物降解。
2、對(duì)于采用HPLC法測(cè)定降解產(chǎn)物時(shí)，以主成分計(jì)算，一般降解10%左右。應(yīng)采用有效的方法對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)，關(guān)注測(cè)定的回收量，通常應(yīng)達(dá)到90%左右，證明檢測(cè)方法的有效性。
3、 對(duì)于破壞性試驗(yàn)時(shí)降解量較大的降解產(chǎn)物，建議結(jié)合穩(wěn)定性研究中加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的具體雜質(zhì)數(shù)據(jù)，參考ICH對(duì)新原料藥中雜質(zhì)的規(guī)定(每日服用最大劑量不超過(guò)2克時(shí)，鑒定閾值為0.10%;每日服用最大劑量超過(guò)2克時(shí)，鑒定閾值為0.05%)。
4、 必要時(shí)進(jìn)行定性分析，并作為已知雜質(zhì)，根據(jù)安全性數(shù)據(jù)，采用已知雜質(zhì)對(duì)照，確定合理的限度，訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不能采用已知雜質(zhì)進(jìn)行對(duì)照時(shí)，可通過(guò)測(cè)定降解產(chǎn)物、主成分在測(cè)定波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)，分析兩者的差異。
若兩者吸收系數(shù)相差較大時(shí)，建議采用響應(yīng)因子校正后進(jìn)行有效控制;如果兩者吸收系數(shù)相差較小，建議采用自身對(duì)照法或峰面積歸一化法進(jìn)行有效控制。
原料藥一般可直接選固體進(jìn)行破壞，有時(shí)需要對(duì)比一下固體和溶液的差異。
1、強(qiáng)酸破壞試驗(yàn)
一般選擇1N的鹽酸1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。酸液的濃度、考察的溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種和破壞強(qiáng)度靈活確定。
2、強(qiáng)堿破壞試驗(yàn)
一般選擇1N的氫氧化鈉溶液1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。堿液的濃度、考察的溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種和破壞強(qiáng)度靈活確定。
3、高溫破壞試驗(yàn)
根據(jù)熔點(diǎn)和目標(biāo)制劑選擇溫度。熔點(diǎn)高的、要做注射劑的，一般選擇150℃破壞0.5h。熔點(diǎn)低的一般選105℃或90℃破壞0.5h或1h。
4、強(qiáng)光破壞試驗(yàn)
一般是1200000Lx冷白熒光燈照射10天，或再同時(shí)加200瓦的紫外熒光燈照射(較少采用)。
5、強(qiáng)氧化破壞試驗(yàn)
一般選擇30%雙氧水1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。雙氧水的濃度、考察的溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種和破壞強(qiáng)度靈活確定。
破壞的結(jié)果以主峰降解5~20%為宜，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，降解5~10%更佳。降解太劇烈了，也沒(méi)必要;如果在已經(jīng)很劇烈的條件下仍不降解或降解很弱，那么適可而止就行了，不要強(qiáng)求。